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反常事件?关于“问题时期”、命运和错过机会的小论文

当斯汀·马尔特·维拉森宣布他以全新的方法得到了第一头经胚胎冷冻后出生的小牛时,其中一位发言人站起来说:“这只是一个奇怪的事情。你只有一头小牛,那就是你能得到的全部。”维拉森回答道:“你错了。没有什么反常事件。”[1]

       这是二十世纪最伟大的胚胎学家丰富多彩生活中一个看似微不足道的小故事,但从我们的角度来看,它具有特殊的重要性。

       所谓的反常事件,例如“狗屎运”,可能发生在赌桌或买彩票的时候。但在科学领域,我们不能容忍这样的情况,因为成功的研究必须是可以重复的,也就是在完全相同的条件下,结果应该是一样的。当然需要再次强调:必须在完全一致的条件下。

       赌博与科学的区别在于我们应该在精准的条件下工作,包括培养皿、试剂和实验室参数。赌博中的变量可能是天文数字级别的,但在胚胎实验室中的变量可能不会超过一千个因素,并且大部分都是可控的。

       可是我们仍无法避免那些问题阶段:如常规实验室中那些令人头疼的问题排查,又或是在实验中,因“为什么我无法重复?”所带来的沮丧等情况。维拉森非常清楚第一次成功并不意味着工作已经完成。相反,有时最困难的时期还在后面。但维拉森坚信自己最终会成功,只是需要时间和努力去稳定或改进结果的问题,也许需要一周、三个月或两年。他做到了,通过冷冻、胚胎分裂和胚胎细胞克隆实现了这一点。因为除了他极具创造力之外,他还拥有顽强的意志力,最终得以获得宝贵的实验成果。

       你可能会觉得这是很显然的事情 !然而,在现实生活中,由于只差最后一步,让很多伟大的发明的都失去了可能性!我听到过这样的争论:“哦,这只发生过一次(80%的囊胚率),现实的结果是50%…”;或者“嗯,我们试过了,也会继续尝试,但现在我们需要关注于其他事情。”又或者只是故意地忘记了潜在的突破性发现,转而追求另一条更好实施的方案。
在我们指责这些同事懒惰或不负责任之前,让我们先了解一下问题潜在的原因。其中包括技术、个人和结构性因素等诸多因素

       技术问题方面:正如前面所提到,影响胚胎实验的过程因素可能有上千个。其中大部分可以控制。可仍然存在很多无法控制的因素,包括:

       – 难以控制的因素:包括卵子、精子和有机补充剂等生物因素,甚至像水和空气这样看似简单的事物。微小的变量可能无法被我们的仪器检测到,但可能会对我们的卵子和胚胎产生影响。

       – 与新方法相关的新因素:举个例子,很多年前,我为了解决受损的玻璃化结果而斗争了几个月,因为在那个时候我没意识到DMSO的储存会是一个关键问题。

       – 变化的因素:例如用于内部培养基的化学物质,在30多个组分中,由于新批次或新生产商的原因,每次制备至少有一种会发生变化;成熟的商业化试剂和塑料制品的变化也可能是没有预警的;仪器发生故障、维修、更换或重新调整也可能是变量。

       – 系统中不可预测的变化:这些变化可能来自那些“悄无声息的杀手”,比如长期使用的油突然在一夜之间变得剧毒;或者培养箱的电线连接故障而产生的有毒烟雾。这些都是个人痛苦的经历。

       – 技术和个人因素相结合:犯错误是人之常情,在熬过一个不眠之夜后,可能会发生把用错误的试剂或浓度将完美控制的参数调错等情况。但人在状态良好的情况,也可能制造麻烦。这只是一个有趣的例子:练习会加快工作速度,特别是随着重复的工作越来越多的时候。在大多数情况下,这是有利的,但也可能是不利的,因为这会缩短一些最终被证明是必要的潜伏期。

       – 其他因素:几乎每个胚胎学家都有一个或多个恐怖故事。这值得考虑,当我们处理一些最敏感的生物研究样本时,我们看似简单的系统极其脆弱。

       如果你的问题只由一个因素引起,你有很大的机会在合理的时间内发现并解决它。然而,如果你同时面对两个或三个隐藏的问题,你的生活可能会更加困难。事实上,这种情况发生的频率远远高于统计数据。

       纯粹的人为因素:这不需要实验室方面的因素,人们也可以通过错误的方法或缺乏某些特质来摧毁我们的发现的未来。其中包括:

       个人贡献:如果你不亲力亲为地工作,实验室的整体效率将受到影响。你可能会有其他职责:委员会、会议、申请、报告、出版物和讲座,这些可能对每个人来说都是完全可行和合理的解释,但你的胚胎不会接受这些。

       你可能会说你的学生在实验室里比你更好,但从那一刻起,你已进入了管理或代表者阶段。这几乎是不可逆转的,而这篇文章不再是为你写的了。

       决心(更坦率的说法是无休止的固执)也是必不可少的。这种决心使人专注于实验,但也会影响到到整个环境。良好的举止和自制力可以部分抑制它,但它应该是你所有行为的驱动力。你的研究应该是你生活中的绝对优先事项,就像对维拉森而言那样。如果没有这样做,你可能是一个出色的同事、一个了不起的导师、一个伟大的家庭成员,但你在应对前面段落列出的有害力量时胜算有限。

       看似矛盾,但与爆炸性的意志力相反,你也需要无限的耐心。生物科学中最著名的例子之一是著名的埃利希(Erlich)的第606号实验,该实验首次真正治愈了梅毒。 虽然606只是一个代号,而不是605次惨败后的首次成功。无论如何,在某些情况下,你可能需要进行超过606次的尝试才能找到胚胎学中的正确解决方案。做好准备。

       最后,你需要找到一个适合的环境,一个胚胎实验室:

       – 你拥有所需的仪器 ,在大多数情况下,这不是一个关键问题

       – 你在既定的基础技术、生物材料方面有专业背景,并由有可靠的工作伙伴

       – 你得到上级的无限支持和信任

       – 你在活动中有完全自由。

       如果你说这四个条件是最困难的、几乎不可能实现的条件,我不会反对。在80年代,维拉森在剑桥大学时期几乎拥有所有这些条件,并充分利用了这些条件,尽管他的报酬微薄。在千禧年之交,我在丹麦的实验室工作了12年,那里为我提供了这一切, 我不能取得更多的成就是我自己的错。 据我所知,如今几乎没有动物胚胎实验室能提供类似的条件,在人类领域更是如此。过去几十年的科学和技术进步速度真实地反映了这种情况。然而,我列出这些要点并不是为了打击你。不要放弃:你离这个梦想越近,成功的机会就越大。

       尽管困难重重,你可能会找到一些克服困难的方法。我有一些建议适用于你的情况,我将很快与你分享。

1 cited – with some omissions  – from Gina Kolata: Cloning. The Penguin Press, 1997.